Asma

Conceito

2006-07-05T20:35:00.000-07:00

Asma é uma doença caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas, na qual participam particularmente mastócitos, eosinófilos e linfócitos T. Em indivíduos suscetíveis, esta inflamação causa episódios recorrentes de broncoespasmo, dispnéia, opressão torácica e tosse predominantemente noturna ou no início da manhã. Estes sintomas estão invariavelmente associados à limitação generalizada do fluxo aéreo que pode reverter espontaneamente ou sob tratamento. A inflamação está relacionada também à hiperreatividade brônquica a vários estímulos alérgicos e não-alérgicos. Seu curso clínico é caracterizado por exacerbações e remissões.

Grupo

2005-07-05T20:38:00.000-07:00

Caio Mello
Daniel Lauxen
Delcio Homn Filho
Diego Menegotto
Glaucio Andrade
Gustavo Moraes
Igor Benedetto
Rafael Pereira
Rafaela Crocetta

Prognóstico

2005-07-05T20:37:00.002-07:00

PROGNÓSTICO E EVOLUÇÃO CLÍNICA DA ASMA

A taxa de mortalidade da asma é pequena. Os quadros mais recentes indicam menos de 5 mil mortes por ano em uma população de aproximadamente 10 milhões de pacientes em risco. As taxas de morte no entanto parecem estar aumentando nas áreas do interior, onde há disponibilidade limitada da assistência a saúde.

A informação sobre a evolução clinica da asma sugere um bom prognostico, particularmente para aqueles cuja a doença é branda e se desenvolve na infância.l o numero de crianças que ainda tem asma 7 a 10 anos após o diagnostico inicial varia de 26 a 78% com media de 46%; no entanto, a porcentagem que continua a ter a doença grave é relativamente baixa (6 a 19%).

Embora haja relatos de pacientes com asma desenvolvendo alterações irreversíveis na função pulmonar , tais indivíduos frequentemente estão sujeitos a estímulos comórbidos como tabagismo , que poderiam ser responsáveis por esses achados. Mesmo quando não tratados, os indivíduos com asma não mudam continuamente de doença branda para grave com o tempo. Em vez disso, sua evolução clinica se caracteriza por exacerbações e remissões. Alguns estudos sugerem que ocorram remissões espontâneas em aproximadamente 20% daqueles que desenvolvem a doença quando adultos e 40% ou mais podem esperar sentir a melhora, com crises menos freqüentes e graves, à medida que ficam mais velhos.

Tratamento

2005-07-05T20:37:00.001-07:00

O tratamento da asma é direcionado para reverter a obstrução e a inflamação das vias aéreas, corrigir a hipoxemia, se existente, e prevenir recorrências.

A regressão da obstrução deve ser documentada por medidas objetivas, como Pico de Fluxo Expiratório (PFE) ou Volume Expiratório Forçado no Primeiro Segundo (VEF1).

Existem dois componentes no tratamento da asma. O primeiro é o uso de um agente aliviador (de resgaste) na fase aguda (broncodilatadores) e o segundo é o uso de agentes controladores, que modifiquem o ambiente das vias aéreas asmáticas, de forma que crises asmáticas que necessitem resgate ocorram menos freqüentemente.

A tabela abaixo mostra a classificação dos fármacos usados na asma e principais representantes:

1) Simpaticomiméticos (agonistas de receptores b–adrenérgicos)
Estimulam a atividade da adenilciclase. Esse aumento de AMPc promove o relaxamento dos brônquios, independentemente do fator desencadeante da constrição. Acredita-se que os simpaticomiméticos tenham ainda uma ação antiinflamatória, exercida por inibição de liberação de histamina, leucotrienos e prostaglandinas por mastócitos pulmonares, além de aumentar a depuração mucociliar e integridade vascular. O salbutamol e o fenoterol são os representantes de curta duração desse grupo. O salmeterol e o formoterol diferenciam-se dos primeiros pelo início de ação mais retardado e duração mais prolongada. A adrenalina é um simpaticomimético não-seletivo, agindo em receptores alfa, beta-1 e -2 adrenérgicos. Contribui para a diminuição de edema de mucosa e secreções brônquicas, mas pode aumentar a pressão arterial e originar efeitos adversos juntamente com a estimulação cardíaca. O isoproterenol atua distintamente em receptores beta-1 e -2, somando estimulação cardíaca aos efeitos broncodilatadores, por isso não sendo mais usado como antiasmático. A efedrina, embora não mencionada na literatura internacional e usada no Brasil, atua indiretamente por meio da liberação de catecolaminas endógenas, estimulando tanto receptores alfa quanto beta.

2) Parassimpaticolíticos (anti-colinérgicos)
Bloqueiam a broncoconstrição decorrente do estímulo vagal sobre receptores muscarínicos M1, M2 e M3 existentes na musculatura lisa de brônquios superiores. Não antagonizam todos os desencadeantes do broncoespasmo, o que explica a eficácia broncodilatadora menor que a dos simpaticomiméticos. Sugere-se que o ipratrópio, derivado quaternário da atropina e pobremente absorvido pela mucosa pulmonar, seja eficaz em asma desencadeada por fatores emocionais, na qual a via neural colinérgica parece ter um papel importante. A atropina pode reproduzir os efeitos dos agentes mais comumente empregados, mas deve ser administrada a partir de solução oftálmica.

3) Xantinas
São utilizadas clinicamente há anos. Seu mecanismo de ação ainda não está completamente entendido, mas três de seus mecanismos principais já são conhecidos: inibição da fosfodiesterase (acumulando AMPc), translocação de cálcio e bloqueio do receptor de adenosina, refletindo em redução da inflamação e promoção da broncodilatação. Os representantes são a teofilina e a aminofilina.

4) Corticosteróides
São os fármacos de escolha no tratamento de manutenção dos pacientes com asma persistente. Após penetrar na célula, o corticosteróide une-se a um receptor, sendo então transportado ao núcleo, onde se liga a seqüências do DNA, resultando em indução ou supressão de diversos genes envolvidos na produção de citocinas, moléculas de adesão e receptores relevantes no processo da inflamação. A redução dos sintomas é rápida, uma melhora significativa da inflamação e da função pulmonar ocorre em dias ou semanas, e a modificação da hiperresponsividade ocorre ao longo de vários meses.

4.1) Corticosteróides inalatórios: devido à sua potente ação antiinflamatória predominantemente local, e praticamente desprovidos de efeitos sistêmicos, são recomendados como terapia de escolha na asma persistente leve, moderada ou grave pela maioria dos consensos.

4.2) Corticosteróides sistêmicos: são essenciais nas exacerbações quando não há resposta satisfatória aos broncodilatadores, devem ser usados precocemente, e preferencialmente por via oral. A dose, a duração do seu uso e a via de administração dependem da gravidade da crise, da história prévia de exacerbações graves, do uso prévio de corticosteróide e da dose do corticosteróide inalatório em uso corrente. Prednisona ou prednisolona são os corticosteróides mais utilizados e, por terem meia-vida intermediária, induzem menos efeitos colaterais.

4.3) Efeitos colaterais locais: Os efeitos adversos mais comuns, nas doses recomendadas de corticosteróides, são a candidíase oral e a rouquidão (pela miopatia dos músculos da laringe).

4.4) Efeitos colaterais sistêmicos: A supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal pelos corticosteróides depende da dose, duração, forma de uso e formulação empregada. Osteoporose é observada em 30% a 50% dos indivíduos em uso crônico de corticosteróide sistêmico, variando com a dose e o tempo de utilização. Pode haver risco de catarata e glaucoma com altas doses de corticosteróide inalatório por tempo prolongado, além do retardo do crescimento em crianças.

5) Antagonistas dos Leucotrienos
Os antileucotrienos bloqueiam a síntese ou as interações com os receptores dos leucotrienos. Os agentes em uso clínico no Brasil são montelucaste e zafirlucaste (antagonistas dos receptores). Seu efeito broncodilatador é modesto, lento, e inferior ao obtido com os b2-agonistas, embora possa ser aditivo a estes.
Os antileucotrienos têm efeito antiinflamatório e, com uso prolongado, reduzem a hiper-responsividade das vias aéreas. Têm também efeito protetor na broncoconstrição induzida pelo exercício. Sua indicação deve ser considerada em pacientes com asma persistente ou sintomas induzidos por exercício.

6) Cromonas
Embora consideradas antiinflamatórias, a redução da hiper-responsividade brônquica observada com a utilização das cromonas é modesta. O nedocromil e o cromoglicato bloqueiam os canais de cloro da membrana celular dos mastócitos, eosinófilos, nervos e células epiteliais. Os canais de cloro são usualmente fechados, mas abrem-se quando existe ativação celular, com entrada de cálcio e degranulação dos mastócitos. As cromonas restauram os canais para a posição fechada, aumentando o limiar para sua ativação.
Ambas as drogas são seguras e têm raros efeitos colaterais. O nedocromil não está mais disponível em nosso meio e o cromoglicato tem como maior desvantagem a necessidade de ser administrado quatro vezes ao dia.

TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DA ASMA

O tratamento da asma (e sua intensidade) dependem da gravidade da doença em cada paciente, que é classificada da seguinte maneira:
* ASMA INTERMITENTE LEVE: pacientes com função pulmonar normal ou quase normal, sintomas asmáticos infreqüentes, geralmente dormem durante toda a noite sem dificuldade, e raramente precisam usar medicações de resgate. Aqui se enquadra a maior parte dos pacientes asmáticos.
* ASMA PERSISTENTE LEVE: a função pulmonar é normal ou quase normal na maioria das ocasiões, mas os pacientes têm sintomas asmáticos diariamente, têm dificuldade de dormir 2 a 3 noites por semana e utilizam medicações de resgate freqüentemente.
* ASMA PERSISTENTE MODERADA OU GRAVE: pacientes apresentam função pulmonar persistentemente anormal, têm sintomas asmáticos mais de uma vez por dia e têm dificuldade para dormir muitas noites por semana.

ETAPAS DO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
* Asma intermitente
- Utilizar agonista-b2 de curta duração por via inalatória para alívio dos sintomas.

* Asma persistente leve
- Utilizar agonista-b2 de curta duração por via inalatória para alívio dos sintomas;
- Iniciar terapia antiinflamatória de manutenção. A primeira escolha é corticosteróide inalatório, por exemplo, beclometasona (400 a 800mcg/dia em adultos e 200 a 400mcg/dia em crianças) ou outro corticosteróide inalatório em doses equivalentes. Alternativas são os antileucotrienos, para quem prefere a via oral ou cromoglicato dissódico, especialmente para crianças.

* Asma persistente moderada
- Utilizar agonista-b2 de curta duração por via inalatória para alívio dos sintomas;
- Manter as mesmas doses de corticosteróide inalatório da etapa anterior, associando a agonista-b2 de longa duração ou duplicar a dose de corticosteróide inalatório.
- Quando os sintomas persistirem com os tratamentos anteriores, utilizar doses elevadas de corticosteróide inalatório, associado a agonista-b2 de longa duração com ou sem antileucotrienos e/ou teofilina.

* Asma persistente grave
- Utilizar corticosteróide por via oral na menor dose necessária para controle dos sintomas, mantendo as medicações da etapa anterior.

A tabela a seguir resume o tratamento da asma segundo a sua gravidade:

TRATAMENTO DA CRISE DE ASMA

As crises de asma devem ser classificadas segundo sua gravidade e o tratamento instituído imediatamente. A classificação da gravidade das crises é mostrada no quadro abaixo (fonte: III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma).

A primeira medida no tratamento de uma crise de asma são doses adequadas e repetidas de agonista b2 inalatório a cada 10-30 minutos na primeira hora.

O tratamento inicial pode envolver o uso de oxigênio, doses altas repetidas de agonista b2 inalatório (associado ou não a anticolinérgico) e corticosteróide sistêmico. Todos os pacientes com SaO2 £ 95% devem receber oxigênio.

O efeito do agonista b2 por nebulizador de jato é o mesmo que o obtido por aerossol dosimetrado acoplado a espaçador. A administração por aerossol dosimetrado com espaçador valvulado de grande volume é eficaz mesmo em casos de crise muito grave (VEF1 < 30%) e pode resultar em reversão mais rápida da obstrução.

Em adultos, o efeito máximo é obtido, em geral, com 8-16 jatos do aerossol dosimetrado, devendo ser fornecidos 4-5 jatos a cada 15 minutos; em crises graves podem ser fornecidos até oito jatos a cada 10-15 minutos ou um jato/minuto.

Na crise grave, a primeira escolha deve ser a associação dos anticolinérgicos aos agonistas b2.
Aminofilina não tem indicação como tratamento inicial. Em pacientes muito graves, hospitalizados, ela poderá ser considerada como tratamento adjuvante.
Os pacientes atendidos na emergência devem usar corticosteróides sistêmicos precocemente, embora estudos tenham demonstrado que sua ação não é imediata e que os corticosteróides inalatórios podem ter efeito protetor mais rápido.
O uso de corticosteróide por via oral ou endovenosa tem efeito equivalente. Os pacientes com alta da emergência que necessitam de corticosteróides devem ser dispensados com prescrição de corticosteróide oral por 5 a 10 dias.

A resposta ao tratamento inicial (entre 30-60min) e a reclassificação do paciente quanto à gravidade da crise representam os critérios mais úteis para determinar o prognóstico com respeito à admissão e alta e à necessidade de medicação posterior.

Diagnóstico da Asma

2005-07-05T20:37:00.000-07:00

O diagnóstico da asma pode ser feito da grande maioria dos casos em função dos sintomas apresentados pelo paciente. Abaixo estão enumeradas algumas perguntas úteis, capazes de legitimar o diagnóstico da doença. No caso de qualquer uma das respostas ser positiva, considerar o diagnóstico de asma.

1 O paciente apresentou uma ou mais crises recorrentes de dificuldade respiratória com sibilos?
2 O paciente refere tosse à noite?
3 O paciente apresenta dificuldade respiratória com sibilos ou tosse após o exercício?
4 O paciente apresenta sibilos, opressão torácica ou tosse após exposição a alérgenos ou poluentes?
5 Quando de resfriados, manifesta sinais de bronquite, cuja resolução é maior do que 10 dias?
6 Os sintomas melhoram com tratamento antiasmático apropriado?

A avaliação de um paciente com suspeita de asma fundamenta-se numa anamnese completa, incluindo um histórico ambiental detalhado, com a descrição dos potenciais desencadeantes das crises. A maioria dos especialistas em asma acredita que a história do paciente representa a parte mais importante da avaliação.

As quatro manifestações clínicas mais importantes da asma são os sibilos, a dispnéia, a tosse (especialmente em crianças) e a opressão torácica.

A asma é a causa mais comum de episódios recorrentes de tosse e sibilos em adultos e crianças, embora nem tudo que sibile seja asma. Várias doenças podem causar sibilos como a insuficiência ventricular esquerda, a doença pulmonar obstrutiva crônica, a disfunção das cordas vocais ou as obstruções crônicas localizadas. Nas crianças, fibrose cística, bronquiolite aguda viral, bronquiomalácia, estenoses brônquicas ou traquiais, anéis vasculares e aspiração de corpo estranho podem cursar com sibilos.

Os sibilos são sons adventícios contínuos polifônicos, de caráter musical, predominantemente expiratórios na asma, produzidos pela aceleração e turbilhonamento do ar nas vias aéreas estreitadas, gerando oscilações de suas paredes.

A obstrução é mais grave, quando da associação de sibilos expiratórios e inspiratórios. A ausência de sibilos num paciente asmático sinaliza como uma advertência de muita gravidade, sugerindo que os fluxos aéreos são tão baixos que não geram oscilações de parede brônquica, não determinando portanto manifestação acústica. Em outro extremo, os sibilos produzidos através de uma expiração forçada, não se correlacionam com o grau de obstrução ou com a hiper-responsividade brônquicas.

O mecanismo da dispnéia não é de todo conhecido. Ocorre devido ao esforço necessário para a manutenção da adequada ventilação. Acredita-se que a dispnéia seja decorrente da atividade tônica sustentada da musculatura inspiratória. Vários fatores aumentam a carga dos músculos inspiratórios que geram tensão para vencer o aumento da resistência que acompanha o broncoespasmo. Quando ocorre hiperinsuflação, os músculos inspiratórios tornam-se mais curtos e por conseguinte menos eficientes na geração de força.

A respiração a altos volumes pulmonares (hiperinsuflação) modifica o raio de curvatura e posição do diafragma, colocando-o em desvantagem mecânica no início da inspiração, representando uma carga adicional a ser vencida pela musculatura, aumentando o trabalho inspiratório. A altos volumes a complacência do sistema respiratório diminui (o trabalho elástico da respiração está aumentado devido à redução da complacência do sistema) e a pressão positiva de final de expiração (PEEP intrínseca, também conhecida como auto-PEEP) impõe um limiar de carga inspiratória que deve ser superado antes que ocorra fluxo inspiratório. Nos indivíduos normais, fisiologicamente ao final de uma expiração normal, a pressão dentro das vias aéreas e alvéolos é igual à atmosférica, resultando em ausência de fluxo, enquanto que na circunstância de auto-PEEP a pressão excede à atmosférica. Muitos pacientes utilizam a musculatura expiratória para auxiliar a expiração, o que paradoxalmente determina uma piora, produzindo colapso das vias aéreas. A atividade muscular inspiratória pode também persistir durante a expiração, o que contribui para aumentar o trabalho respiratório.

A tosse (geralmente não produtiva) é quase que constante na asma, podendo por vezes ser sua única manifestação. Geralmente é pior à noite e após grandes esforços. Acredita-se que a tosse seja decorrente do aumento da resistência ao fluxo nas vias aéreas centrais, onde os receptores da tosse são mais abundantes.

A sensação de opressão torácica, ou constrição, provém da estimulação de receptores vagais nas vias aéreas.

Ao exame físico, detectamos à inspeção e à palpação:

- Taquipnéia
- Tiragem intercostal – retração inspiratória dos espaços intercostais, fosse supra-esternal, regiões supraclaviculares e subcostais devido à obstrução.
- Utilização da musculatura acessória, principalmente nas grandes dispnéias, mobilizando os músculos inspiratórios auxiliares como os esternocleidomastóideos e escalenos.
- Tempo expiratório forçado, prolongando a expiração ao mesmo tempo que aperta os lábios, deixando apenas uma pequena fenda central na comissura labial (posição de assovio).
- Taquicardia
- Pulso paradoxal (PP) – consiste na diminuição acentuada da amplitude do pulso e até mesmo o seu desaparecimento, associado a uma diferença de pressão sistólica entre a inspiração e a expiração. Na inspiração em pessoas normais, a pressão arterial sistólica diminui aproximadamente 5 mmHg, enquanto que naqueles com asma a pressão pode cair 10 mmHg ou mais. Isto se deve ao grande aumento da pressão negativa intratorácica durante a inspiração e elevação da pressão intrapleural durante a expiração, secundária à obstrução brônquica. Este aumento na variabilidade da pressão intratorácica afeta o retorno venoso e por isso afeta o débito cardíaco e a pressão de ejeção do VE. O pulso paradoxal pode ser obtido com o esfigmmanômetro, à beira do leito. O valor normal do PP é 10 mmHg. Um valor maior que 25 mmHg indica asma severa. A ausência de elevação no PP pode significar agravamento, pois à medida que a insuficiência respiratória progride, pode ocorrer diminuição do esforço inspiratório por fadiga muscular.

O paciente que em vigência de asma aguda apresente dor torácica do tipo pleurítica, com dispnéia grave, cianose e taquipnéia, deve ser radiografado para avaliar a presença de pneumotórax. O pneumomediastino decorrente da hiperinsuflação pulmonar com ruptura alveolar no espaço intersticial, com dissecção central pelo ar (efeito Macklin) e o enfisema subcutâneo envolvendo a região cervical são raros, porém mais freqüentes do que o pneumotórax.

A radiografia de tórax tem papel limitado no diagnóstico da asma. É freqüentemente normal (> 80%), mesmo durante a crise aguda, e quando anormal, os achados são inespecíficos, como a hiperinsuflação e o espessamento da parede brônquica. Existem duas indicações principais para a execução da radiografia: 1) para excluir outras condições que causam sibilos, como insuficiência cardíaca (principalmente na criança), corpo estranho, tumor, etc. e 2) para identificar complicações como o pneumotórax e o pneumomediastino.

A tomografia computadorizada (TC) do tórax de alta resolução com cortes finos (HRCT) tem permitido a visualização detalhada das vias aéreas, o que não ocorre na radiografia simples. Os achados mais comuns são o espessamento da parede brônquica, redução de sua luz, dilatação brônquica (bronquiectasias) e áreas de air trapping. Um estudo, comparando pacientes asmáticos e controles saudáveis, demonstrou que o espessamento das paredes brônquicas se correlaciona com o grau de obstrução, sendo a parede brônquica significativamente mais espessada em asmáticos do que em controles sem a doença. A intensidade do air trapping também se correlaciona com a gravidade da asma, embora a HRCT seja de valor limitado na distinção entre pacientes asmáticos com obstrução leve e indivíduos saudáveis.

A TC expiratória com avaliação quantitativa é capaz de distinguir asmáticos com air trapping de indivíduos sem obstrução, ocorrendo correlação entre o grau de air trapping e a intensidade da limitação ao fluxo aéreo.

A HRCT pode também auxiliar no diagnóstico diferencial entre a asma e a DPOC, pois a HRCT é mais sensível do que o estudo tradicional radiológico do tórax, demonstrando melhor o enfisema, as anormalidades das grandes vias aéreas como as bronquiectasias, assim como as alterações das pequenas vias aéreas tais como as bronquíoloectasias e o aspecto de "árvore em brotamento".

As imagens das vias aéreas por ressonância magnética (RM) dinâmica através do hélio 3 hiperpolarizado (H3He), têm sido obtidas utilizando a técnica de fast gradient-echo pulse sequence durante a inalação. As imagens dinâmicas resultantes demonstram um maior grau de contraste diferencial, permitindo que as vias aéreas distais sejam nitidamente observadas, assim como a periferia pulmonar, diferente daquilo que ocorre com as imagens estáticas obtidas péla RM através do hélio 3 hiperpolarizado, nas quais só a periferia pulmonar é estudada. Com esta técnica as vias aéreas acima da sétima-geração brônquica, até lóbulo pulmonar podem ser visualizadas. Nas doenças pulmonares como a asma, enfisema e a bronquiolite obliterante, esta técnica fornece uma avaliação quantitativa do grau de oclusão das vias aéreas assim como determina as regiões alveolares não ventiladas.

Durante longo tempo, a asma foi considerada uma doença obstrutiva reversível, pois a maioria dos pacientes consegue reversão completa dos parâmetros anormais da espirometria, como, por exemplo, o VEF1. No entanto, muitos asmáticos, crianças e adultos, demonstram obstrução residual, que é encontrada inclusive em assintomáticos. As alterações brônquicas estruturais decorrentes do remodelamento das vias aéreas, são as responsáveis pela obstrução persistente, hiper-responsividade brônquica (HRB) e acelerado declínio na função pulmonar. Este declínio é heterogêneo, podendo ser mínimo em uns e extenso em outros, similar ao que acontece nos pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica. Durante a vida adulta a asma está associada a um aumento na taxa de declínio do VEF1, quando comparado a indivíduos normais, sendo que em fumantes de meia-idade e em idosos, é virtualmente impossível distinguir a bronquite crônica da asma, utilizando-se somente o VEF1, significando que o dano e reparação resultam em alterações estruturais, muitas vezes permanentes, nas vias aéreas. Muitos asmáticos também são tabagistas, e esta combinação determina um impacto significativo na queda progressiva do VEF1.

Nos pacientes em que estão presentes os sintomas de asma, embora com espirometria normal, ocorrendo dúvida quanto ao diagnóstico, pode-se lançar mão dos chamados testes de provocação. Estes testes permitem avaliar a hiper-responsividade brônquica (HRB) que pode ser definida como um aumento anormal na limitação ao fluxo aéreo, após a exposição a um determinado estímulo.

Diagnóstico da Asma Através da Medida do PFE

PFE aumenta > 15% 15-20 minutos após a inalação de broncodilatador beta-agonista de curta duração de ação: ex: salbutamol, terbutalina, fenoterol
PFE varia > 20% entre a medida matinal ao acordar e a medida efetuada 12 h após, em pacientes que fazem uso de broncodilatador, ou > 10% naqueles que não utilizam broncodilatador
O PFE diminui > 15% após 6 minutos de corrida ou exercício

A variabilidade diurna do PFE tem sido um método clínico aceitável no controle da asma e avaliação da asma ocupacional. A variabilidade diurna normal no PFE em indivíduos não-asmáticos é de 10% ou menos, aumentando consideravelmente em pacientes com hiper-responsividade brônquica e asma grave. O PFE correlaciona-se bem com o VEF1, porém não de forma uniforme. O VEF1 reflete alterações em grandes e médias vias aéreas, enquanto que o PFE registra somente mudanças em grandes brônquios. O PFE não substitui o VEF1 no diagnóstico inicial da asma, porém constitui-se em útil alternativa à espirometria, na monitorização da limitação ao fluxo aéreo e progressão da obstrução.

O PFE é importante em pacientes que são incapazes de perceber o agravamento da obstrução, ao contrário daqueles que percebem pequenas mudanças. O PFE é capaz de detectar uma crise em sua fase inicial, algumas horas antes do aparecimento dos sintomas, pois quando detectamos sibilância à ausculta, o PFE já caiu 20 a 25%. No entanto, um PFE

A capnografia é uma técnica que fornece a pressão parcial do C02 expirado durante cada ciclo respiratório. O capnógrafo fornece um parâmetro numérico e permite a visualização de uma imagem gráfica durante o ciclo respiratório. Este teste exibe a elevação do C02 durante a fase final da expiração do gás alveolar e o ângulo "Q" entre o início da ascensão expiratória rápida do C02 e o plateau alveolar. Este ângulo em indivíduos normais está sempre próximo aos 90º. Na asma, a obstrução das vias aéreas e o air trapping determinam alterações na relação ventilação/ perfusão, com retardo na mistura dos gases alveolar e do espaço morto, resultando em uma ascensão lenta do C02 expirado, com aumento do ângulo "Q" e com plateau alveolar mais extenso. A capnografia se correlaciona com a espirometria em pacientes adultos com crises de asma, sendo um parâmetro bastante reprodutível.

Outros métodos complementares para o diagnóstico, investigação e avaliação do diagnóstico diferencial da asma incluem:

— Hemograma — apresenta eosinofilia, que demonstra a diátese atópica associada a asma, e que raramente excede 800 por mm3, mesmo nos casos mais severos;
— Testes alérgicos cutâneos — para confirmar o componente alérgico da asma. Existem três tipos de testes cutâneos: puntura ou prick test, escarificação e intradérmico. A diferença está na forma como são aplicados. O aparecimento de uma pápula maior que 3 mm cerca de 15-20 minutos após a aplicação, junto a um halo de eritema no local da punctura, configura uma reação positiva e indica a presença IgE alérgeno-específica.
— Escarro induzido — técnica utlilizada atualmente em pesquisas, com potencial aplicabilidade para propósitos diagnósticos. É uma técnica não-invasiva, um procedimento relativamente fácil para a sua obtenção e que permite a detecção da inflamação eosinofílica das vias aéreas, um achado constante nas biópsias brônquicas de pacientes com asma, mesmo nas de leve intensidade. A mesma técnica permite a detecção de certos mediadores que participam do processo inflamatório.
— Dosagem da IgE total — freqüentemente elevada na asma, ressaltando-se que valores muito altos podem sugerir a aspergilose broncopulmonar alérgica. Outras causas não-alérgicas podem determinar elevação da IgE como as parasitoses, os defeitos imunes congênitos, e a imunosupressão (doença do enxerto-verus-hospedeiro).
— Dosagem da IgE específica — A IgE específica é obtida pelos métodos RAST ou sistema enzimático com afinidade cromatográfica (ELISA). A dosagem de IgE específica pode ser realizada para uma enorme variedade de alérgenos (> 500), que são agrupados de acordo com a sua natureza, para facilitar a investigação. Os alérgenos podem ser solicitados individualmente ou em painéis (proteínas animais, inalantes - epitélio/ insetos/ poeira/ gramíneas, drogas, fungos, ocupacionais, etc.)
— Dosagem da Alfa-1 Antitripsina (AAT) — Recomendada pela Organização Mundial da Saúde, Sociedade Americana de Tórax e Sociedade Européia de Respiração para todos os pacientes com asma de difícil controle, com limitação crônica ao fluxo de ar, após tratamento agressivo. Para diagnóstico diferencial com enfisema pulmonar por deficiência genética da AAT.
— TC dos seios da face — o teste mais utilizado na investigação das vias aéreas superiores, capaz de diagnosticar a sinusite, a polipose sinonasal e nasal, que podem estar associadas a asma;
— Broncofibroscopia — que deve ser utilizada com cautela. É um exame muito útil para confirmar a disfunção das cordas vocais. Indicada também quando de sibilância monofônica, principalmente em fumantes.
— Avaliação do refluxo gastresofagiano através da endoscopia digestiva alta, monitorização do pH esofagiano, a cintilografia esofagiana noturna seguida de cintilografia pulmonar matinal e a ultra-sonografia
— Marcadores da inflamação: contagem dos eosinófilos no sangue periférico, dosagem da ECP (proteína catiônica eosinofílica) no sangue, eosinófilos no escarro induzido, níveis da ECP no escarro, óxido nítrico exalado, excreção urinária do leucotrieno E4.

Enfoque imunoalérgico

2005-07-05T20:36:00.002-07:00

Asma vista pelo alergista:

A asma é uma doença heterogênea determinada pela interação de fatores genéticos e ambientais que levam à inflamação crônica das vias aéreas. As evidências indicam, que cerca de 70 % dos asmáticos iniciam seus sintomas nos dois primeiros anos de vida e que, numa grande parte desses pacientes, a doença é progressiva. Assim, é de fundamental importância a identificação não apenas dos fatores de risco para o início de sua manifestação como também dos fatores que contribuem para sua progressão.

O fenótipo alérgico (a asma alérgica) é o mais comum na criança e resulta basicamente da atuação, sobre a mucosa respiratória de indivíduos geneticamente susceptíveis e sensibilizados (notadamente a aeroalérgenos), de mediadores químicos liberados durante a reação alérgica. Essas substâncias são responsáveis pelo processo inflamatório que se instala na mucosa respiratória, com conseqüente aparecimento dos sintomas e permanência ou aumento da hiper-reatividade brônquica (HRB).

Atualmente, acredita-se que o caráter progressivo da asma indique que, em algum momento após o início da doença, certos parâmetros objetivos tais como a função pulmonar e a reatividade brônquica "basal" vão sofrer deterioração e que tal deterioração será a conseqüência do processo inflamatório crônico que se instala. Se esta premissa for verdadeira, assumem especial importância as intervenções capazes de neutralizar os mecanismos responsáveis pela progressão da asma ou, se preferirmos, as medidas capazes de alterar a história natural da doença. Até o momento, os dois únicos procedimentos que conseguiram demonstrar; de forma fidedigna, tal capacidade são: o afastamento do alérgeno (controle ambiental) e a imunoterapia especifica. Por se tratar do mais importante diferencial para o alergologista, ênfase especial será dada ao papel da imunoterapia alérgeno-específica.

Asma e Aeroalérgenos

Até meados da década de 70, os alérgenos na asma era considerados meros desencadeantes de crises, em indivíduos cujos pulmões fossem "geneticamente irritáveis". Mais recentemente, entretanto, a "exposição alergênica" no desenvolvimento da asma, tornou-se melhor definida e acredita-se que exerça basicamente três funções: a) a exposição a determinado(s) alérgenos(s), principalmente no início da vida, faz com que indivíduos geneticamente susceptíveis desenvolvam hipersensibilidade; b) nesses indivíduos, a exposição continua ao(s) alergeno(s), aumenta o risco de desenvolvimento de HRB e c) a maioria dos indivíduos com HRB manifesta crises repetidas de obstrução ao fluxo aéreo que podem ser desencadeadas por vários fatores que incluem, além dos alérgenos, o ar frio, a fumaça do tabaco, o estresse, dentre outros.

Assim, a relação entre exposição aos alérgenos e manifestação de asma, parece restringir-se às pessoas que desenvolveram hipersensibilidade do tipo 1, ou seja, àquelas que são atópicas. Portanto, é provável que: a) mais do que um efeito direto sobre os pulmões a ação das proteínas alergênicas seja resultado das reações alérgicas imediata e tardia e b) apesar de atuarem como desencadeantes de crises, os alérgenos por si só são, principalmente, causa da inflamação que acompanha a asma, em indivíduos geneticamente predispostos à atopia.
Há algumas décadas, sabe-se que a poeira domiciliar e seus ácaros podem levar à sensibilização atópica, com o aparecimento de quadros clínicos variados. Dentre os aeroalérgenos envolvidos na fisiopatogenia das doenças atópicas destacam-se ainda os de: fungos, baratas, pólens e epitélios de animais (principalmente do cão e do gato).

Asma e Sensibilização Atópica

Estudos epidemiológicos, têm demonstrado a existência de relações significantes entre a "asma e/ou seus sintomas" e a presença de sensibilização aos alérgenos dos ácaros, do gato, do cão e dos fungos. A sensibilização aos alérgenos das baratas, por sua vez, vem sendo cada vez mais, implicada como um fator relacionado de forma importante à asma. Finalmente, na maioria dos estudos que avaliaram as correlações entre a asma e a presença de sensibilização aos alérgenos de pólens, tais correlações não se mostraram importantes.

Uma série de fatores podem contribuir para a gravidade da asma, tais como: ocorrência de infecções respiratórias virais agudas, condições sócio-econômicas desfavoráveis (pobreza); residência localizada em área urbana, condições de moradia e higiene doméstica inadequadas; exposição a níveis elevados de alérgenos intradomiciliares; exposição à fumaça de tabaco; sensibilização a alérgenos intra e extradomiciliares, dentre outros. Além disso, alguns autores além de observarem prevalência elevada de sensibilização atópica em crianças asmáticas, constataram relação diretamente proporcional entre a magnitude e/ ou o grau dessa sensibilização e a gravidade da doença .
Por outro lado, existem evidências de que: a) a sensibilização a determinados alérgenos intradomiciliares (baratas, ácaros, gato, cão) está associada à maior utilização de serviços médicos causada por crises agudas de asma e a quadros mais graves da doença, b) a exposição aos alérgenos de baratas tem importante papel na morbidade (sintomas, visitas de urgência ao médico, hospitalização e faltas à escola) determinada pela asma em crianças sensibilizadas, residentes em bolsões de pobreza dentro de grandes cidades e, c) a exposição a fungos pode estar implicada como um fator de risco particular para óbito em indivíduos asmáticos, sensíveis a esses alérgenos.

Asma e Hiper-reatividade Brônquica

Por definição, a expressão "hiper-reatividade brônquica" indica a existência de resposta broncoconstritora exagerada frente a determinados estímulos que têm pouco, ou nenhum efeito, sobre indivíduos normais. Não existem dúvidas de que a HRB associa-se de forma importante à asma clinicamente definida, notadamente, naqueles pacientes com sintomas mais graves e que necessitam tratamento mais intenso. Já, as correlações existentes entre os diferentes padrões de expressão clínica da asma na infância e a HRB, não estão totalmente esclarecidas e ainda suscitam polêmica. Estudos conduzidos em crianças, vêm constatando que a sobreposição da reatividade brônquica observada entre “asmáticas” e “não asmáticas”, é grande.
Por outro lado, sabe-se que a HRB pode: a) não estar presente em alguns indivíduos, no momento em que indiscutivelmente encontram-se sintomáticos; b) estar presente, mesmo na ausência de sintomas e, c) sofrer mudanças, no decorrer do tempo tanto em indivíduos asmáticos, quanto em não asmáticos. Existe, forte tendência entre os autores em atribuir à essa conhecida variabilidade da reatividade brônquica no decorrer do tempo importante papel que justificaria as inconsistências observadas nas correlações entre: reatividade brônquica, "asma ativa" e "estado assintomático". Nesse sentido, têm-se relatado que a reatividade brônquica pode sofrer alterações mediante: a exposição a aeroalérgenos; a remoção dos alérgenos; a atuação de infecções respiratórias virais e a exposição a sensibilizantes ocupacionais, dentre outros.

A questão é que, talvez, a HRB represente o potencial para responder a determinados estímulos, mais do que a resposta a esses estímulos, por si só. Assim, é possível que indivíduos com HRB inespecífica tenham uma maior tendência em manifestar sintomas de asma, se forem expostos a estímulos mais relevantes, estando essa manifestação, na dependência não apenas da exposição, como, também, da intensidade com que ocorre.

Além disso, a HRB é apenas um dos mecanismos que contribuem para a expressão clínica da obstrução ao fluxo aéreo e, tal contribuição pode ocorrer de forma, mais ou menos intensa, em diferentes indivíduos e, no mesmo indivíduo, em épocas diferentes.

Com isso, embora a HRB esteja claramente relacionada à asma e possa estar envolvida em várias das vias pelas quais a obstrução variável ao fluxo aéreo ocorre, tal obstrução pode ocorrer independente da HRB e vice-versa.

Asma e Exposição Ambiental

Estima-se que os indivíduos, sobretudo as crianças, que moram nas grandes metrópoles permaneçam 90% de seu tempo, ou mais, em interiores (principalmente em casa). Nos últimos 40 anos, ocorreram mudanças importantes, tanto no estilo de vida das pessoas, quanto nas características dos domicílios aonde residem. Paralelamente, os especialistas passaram a preocupar-se mais com a identificação e a quantificação de alérgenos intradomiciliares. Com isso, múltiplas fontes desses alérgenos foram reconhecidas e três delas completamente caracterizadas: os ácaros da poeira, as baratas e os gatos. Entretanto, não existem evidências comprovando que a exposição a esses e outros antígenos (do cão, dos fungos e dos pólens) exerçam qualquer efeito deletério em seres humanos, a menos que tenham desenvolvido hipersensibilidade aos mesmos.

Como vimos, o papel dos alérgenos na asma compreende três fases: sensibilização; desenvolvimento de HRB e desencadeamento de crises. Acredita-se que a sensibilização e o desenvolvimento de HRB sejam influenciados por controles genéticos distintos. Além disso, pelo menos em tese, os níveis de exposição que são críticos para o desenvolvimento de cada um desses eventos e da asma devem ser completamente diferentes. Assim, nos últimos anos, alguns estudos epidemiológicos têm tentado esclarecer se existe ou não e qual seria a relação quantitativa entre a exposição alergênica e o risco para manifestação de atopia, HRB e asma.

Caíl e colaboradores, em estudo caso-controle, avaliaram a exposição a alérgenos intradomiciliares e a sensibilização a esses alérgenos, entre crianças que residiam em bairros pobres de Atlanta, EUA. Os resultados revelaram que 69% das crianças com asma e apenas 27% dos controles tinham IgE específica para os alérgenos dos ácaros da poeira doméstica, das baratas ou do gato. Embora os níveis desses aeroalérgenos, encontrados nos domicílios de asmáticos e de controles, tenham sido igualmente elevados, a combinação de exposição e sensibilização associou-se a risco, significantemente maior; de manifestação de asma (à exceção dos alérgenos do gato).

De maneira semelhante, Sporik e colaboradores submeteram 332 crianças (157 com sintomas de asma e 175 controles), a testes cutâneos com aeroalérgenos e a testes de broncoprovocação inespecifica com histamina. Além disso, quantificaram as concentrações de alérgenos de ácaros, de gato e de baratas, na poeira presente nos domicílios dessas crianças. Cento e oitenta e três delas foram classificadas como atópicas e 68 como asmáticas. Os resultados revelaram que a asma correlacionava-se fortemente à sensibilização aos alérgenos intradomiciliares.
Além disso, no grupo de crianças atópicas, foram encontradas associações significantes entre: a) prevalência e grau de sensibilização aos alérgenos de ácaros e de baratas (mas não aos do gato) versus concentrações aumentadas desses alérgenos no domicilio; b) asma ativa versus concentrações de alérgenos de ácaros no domicílio.

Asma, Rinite Alérgica e Dermatite Atópica

É importante ter-se em mente que a asma freqüentemente associa-se à rinite alérgica (RA) e que tal associação não decorre, necessariamente, de uma relação tipo causa e efeito. Na verdade, o fato de ambas terem etiologia semelhante faz com que possam manifestar-se de forma sincrônica ou seqüencial.

A relação entre asma e rinite pode ser evidenciada por uma série de fatores, tais como: a) milhões de pessoas sofrem com RA e asma, b) a RA com obstrução parcial ou completa das vias aéreas superiores, pode contribuir significantemente com a asma, e c) o tratamento adequado da RA melhora não apenas a rinite, como também a asma coexistente. Esses dados sugerem que as vias aéreas superiores e inferiores devam ser consideradas uma "entidade única", passível de sofrer a influência de um processo inflamatório também único e que pode ser mantido, ou ampliado por mecanismos entrelaçados. Desta forma, pacientes com asma e rinite associadas devem ter ambas tratadas pois, certamente, só assim se garantirá maior efetividade e controle, sobretudo da asma.

Um dos mais sedutores e intrigantes conceitos para os alergistas consiste na prevenção do desenvolvimento da asma em crianças com dermatite atópica (DA). Atualmente, existem inúmeras evidências de que na DA, a exposição aos alérgenos leva à produção de anticorpos IgE específicos e à inflamação cutânea, contínuos. Esses eventos, por sua vez, exercem papel importante na hiper-reatividade cutânea presente na DA, de maneira bastante similar à contribuição exercida pela inflamação das vias aéreas na manifestação da HRB, na asma.
Assim, é importante ressaltar que a alergia vem, cada vez mais, sendo encarada como uma doença sistêmica que se caracteriza por manifestações clínicas localizadas em diferentes órgãos e/ou tecidos, dentre os quais está o pulmão.

Medidas capazes de alterar história natural da asma

O tratamento da asma baseia-se em quatro pontos principais: redução da exposição a alérgenos e/ou irritantes ambientais (controle ambiental), farmacoterapia, imunoterapia específica (IE) e educação do paciente. Nesse contexto o controle ambiental e a IE são as únicas medidas, comprovadamente, capazes de alterar a história natural da doença.

Controle Ambiental

O controle do ambiente em relação aos aeroalérgenos, deve sempre ser instituído, até mesmo quando sua eficácia não for completa, uma vez que, pode melhorar o estado de paciente e reduzir a necessidade de tratamento farmacológico. Além disso, evitar ou pelo menos, controlar a exposição a esses fatores pode a longo prazo, diminuir a inflamação das vias aéreas.
Assume particular relevância a exposição intradomiciliar; principalmente aos alérgenos dos ácaros da poeira, de animais domésticos, de baratas e de fungos. A importância relativa de cada um desses alérgenos varia nas diferentes partes do mundo, na dependência de uma variedade de fatores geográficos e climáticos. Assim, na orientação sobre os cuidados necessários ao bom controle do ambiente, os médicos devem sempre levar em consideração as características regionais de prevalência dos aeroalérgenos, ou seja, a exposição alergênica potencial e conhecida para o local onde reside o paciente.

Uma série de medidas já consagradas podem e devem ser tomadas. Contudo não é nosso objetivo detalhar cada uma delas mas sim ressaltar que o controle ambiental, além de ser ponto fundamental no tratamento da asma, comprovadamente, é capaz de alterar o curso natural da doença.

Imunoterapia Específica

A imunoterapia específica com alérgenos consiste na manipulação do sistema imunológico do indivíduo com objetivo de modificar sua resposta frente ao alérgeno (imunomodulação). Assim, são administradas quantidades crescentes de um alérgeno (extrato alergênico) a um paciente alérgico com o intuito primordial de melhorar os sintomas associados à exposição subseqüente a esse alérgeno (ao qual o paciente se encontra sensibilizado).

No que diz respeito às doenças alérgicas, a IE vem sendo utilizada como recurso terapêutico para controle e redução dos sintomas, há cerca de 90 anos. Apesar de bem estabelecida nas alergias respiratórias sazonais (polinose) e nas reações às picadas de insetos da classe Hymenoptera (abelha, vespa, marimbondo e formiga) tem na asma, ainda, alguns questionamentos.

Eficácia na Asma

A IE vem tem sido utilizada basicamente como tratamento "curativo" de doenças alérgicas. Contudo algumas observações sugerem que possa ser eficaz, também na prevenção dessas doenças. Estudos preliminares como o de Johnstone e Dutton demonstraram que IE é capaz de prevenir o desenvolvimento de asma, quando empregada em crianças que têm rinoconjuntivite alérgica.

Numa tentativa de responder à questão - "a IE com alérgenos impede o desenvolvimento da asma?" - foi idealizado o "Preventive Allergy Treatment (PAT) study". Trata-se de um estudo multicêntrico realizado entre crianças de 7 a 13 anos, residentes nos seguintes centros: Áustria, Dinamarca, Finlândia, Alemanha e Suécia. Resultados preliminares revelaram que, dois anos após o início do estudo, um número significantemente maior de crianças não tratadas com IE, quando comparadas às tratadas, desenvolveu asma.

Adiknson e colaboradores, em amplo estudo duplo-cego controlado por placebo, não conseguiram estabelecer quaisquer benefícios advindos do uso de IE, entre crianças asmáticas (leve a grave) e atópicas (sensibilizadas a vários alérgenos).

Já, na meta análise conduzida recentemente por Abramson et al (utilizando a colaboração Cochrane), ficou evidente a eficácia dessa modalidade terapêutica. Cinqüenta e quatro estudos randomizados e controlados por placebo foram analisados. Haviam 13 ensaios sobre IE para ácaros da poeira doméstica, 13 para pólens, 8 para epitélio de animais, dois para o mofo do gênero Cladosporium e seis ensaios avaliando a IE para vários alérgenos.

A heterogeneidade observada em várias das comparações efetuadas foi significante. De maneira global, após a IE, houve redução significante nos sintomas de asma e no consumo de medicação para alívio dos sintomas. Detectou-se ainda, uma melhora importante no escore global de sintomas. Os indivíduos que receberam IE, quando comparados aos que receberam placebo, mostraram menor tendência a: "relatar piora da asma e necessitar de medicação para controle de seus quadros clínicos". Finalmente, embora a IE tenha reduzido a HRB alérgeno-especifica nenhum efeito consistente sobre a função pulmonar foi detectado. Os revisores concluíram que a IE pode reduzir os sintomas de asma e o uso de medicação para o controle da doença, mas que a magnitude do benefício observado, quando comparado ao obtido com outras terapias, ainda é desconhecido.

Duração e Segurança na Asma

A maior parte das evidências disponíveis demonstram eficácia clínica da IE, na asma e em outras doenças alérgicas. Contudo, é importante lembrarmos que o fato de determinado procedimento terapêutico ser clinicamente eficaz não implica, necessariamente, que deva ser empregado.
No caso da IE essa assertiva é especialmente válida uma vez que os estudos sobre sua eficácia, invariavelmente, são conduzidos sob condições de controle e planejamento extremos, condições estas que nem sempre poderão ser reproduzidas na prática clínica diária.

Como exposto anteriormente, o tratamento da asma baseia-se no controle do ambiente (afastamento dos alérgenos), na farmacoterapia, na IE e na educação do paciente. Desta forma, antes do início da IE é essencial ponderar-se não somente o valor relativo dessas medidas como também, a capacidade de adesão do paciente a cada uma delas.

O Quadro 1 resume os principais elementos que devem ser levados em conta, antes de se iniciar a IE com alérgenos.

Quadro 1
1. Presença de doença alérgica mediada pela IgE
2. Documentação de que a sensibilização específica está envolvida nos
sintomas
3. Caracterização de outros estímulos que possam estar envolvidos
nos sintomas
4. Gravidade e duração dos sintomas
5. Resposta ao controle ambiental (afastamento do alérgeno)
6. Resposta ao tratamento farmacológico
7. Disponibilidade de extratos alergênicos padronizados e de alta qualidade
8. Contra-indicações
- Uso de agentes b adrenérgicos
- Outra doença imunológica concomitante
- Dificuldade de adesão dos pacientes
9. Aspectos Sociais
- Custo do procedimento e ocupação do paciente
- Prejuízo à qualidade de vida apesar da farmacoterapia adequada
Modificado de: Informe da Organização Mundial da Saúde

Para a escolha do alérgeno a ser utilizado na IE vários fatores são necessários. De maneira bastante simplista temos que são essenciais história clínica e exame físico. Nesse aspecto, a história clínica é fundamental pois permitirá identificar se o quadro clínico está associado, ou não à exposição a alérgenos e quais seriam eles.

A partir de então deve-se procurar determinar se o paciente em questão encontra-se sensibilizado ou não aos alérgenos implicados como desencadeantes das crises. Para tanto, é necessária a identificação de IgE especifica(s) in vivo (testes cutâneos) ou in vitro (radioallergosorbent test -RAST). Uma vez confirmada maior relevância de determinado alérgeno, poderá ser iniciada a IE especifica com extrato contendo o referido alérgeno.
Assim, fica claro que somente médicos alergologistas, ou que receberam treinamento em alergia estão aptos a selecionar; de forma adequada, os alérgenos a serem empregados nas baterias de testes cutâneos e o alérgeno clinicamente mais relevante e que deverá ser utilizado na IE.

O tempo de IE, necessário para se manter a melhora alcançada, permanece desconhecido. Muitos clínicos acreditam que deva ser utilizada por período de 3 a 5 anos, naqueles pacientes que respondem ao tratamento. Contudo, existe um consenso entre os autores de que a decisão sobre quando suspender a IE, deve ser sempre individualizada.

O maior risco da IE com alérgenos é sem dúvida alguma a anafilaxia e as evidências indicam que a asma constitui fator de risco significante para a ocorrência de reações sistêmicas. De fato, embora raras, as mortes causadas pela IE ocorrem, normalmente, em pacientes asmáticos, em conseqüência da obstrução aguda brônquios.

Assim, uma série de recomendações devem ser seguidas para otimizar a eficácia e minimizar os riscos da IE:
1. A IE deve ser prescrita por especialistas e administrada por médicos treinados no tratamento de reações sistêmicas.
2. Pacientes com múltiplas sensibilizações podem não se beneficiar com a IE tanto, quanto os monossensibilizados.
3. Pacientes cujos desencadeantes de crises não são alérgenos, não se beneficiarão com a IE.
4. A IE é mais eficaz em crianças e adultos jovens do que em idosos
5. Por segurança é essencial que, no momento das injeções, os pacientes estejam assintomáticos e manifestem valor de VEF1 de pelo 70% do valor previsto para sua estatura

Peculiaridades na criança

Habitualmente, o processo de sensibilização se inicia precocemente na vida e as manifestações clínicas das doenças alérgicas surgem nos primeiros dez anos. As evidências indicam que a IE é mais eficaz em crianças do que em indivíduos mais velhos e que a inflamação e o remodelamento das vias aéreas reduzem a chances de eficácia da IE.

Frente a essas observações e partindo-se de principio que a IE pode ser utilizada como tratamento preventivo, para alguns autores ela deveria ser iniciada assim que a alergia fosse diagnosticada. Des Roches e colaboradores, em estudo controlado, acompanharam durante três anos, 44 crianças asmáticas, com idades entre 2 e 6 anos, monosensibilizadas ao ácaro D. pteronyssinus. O objetivo dos autores era verificar se a IE seria capaz de prevenir ou pelo menos, de retardar o desenvolvimento de novas sensibilizações nessas crianças. Ao término do estudo verificou-se que, desenvolveram novas sensibilizações, todas as 22 crianças "não tratadas com IE" e apenas 12 das 22 "tratadas com IE". Este estudo sugere que a IE em crianças monosensibilizadas é capaz de alterar o curso natural da alergia prevenindo o desenvolvimento de novas sensibilizações.

Apesar disso, ainda prevalece entre os pesquisadores a idéia de que a IE, salvo em raríssimas exceções, não deve ser prescrita antes dos 5 anos de idade.

Considerações Finais

A literatura existente sobre a asma indica, não apenas, que é enorme a gama de especialistas interessados pelo assunto, como também, que são incontáveis as dúvidas que persistem, apesar das conquistas alcançadas, nos últimos anos. De fato, ficamos com a nítida impressão que "quanto mais se estuda, menos se conhece a asma."

Como vimos, o caráter progressivo da doença reforça a importância da identificação dos fatores de risco para o início de sua manifestação e, também dos elementos responsáveis por sua progressão, através da infância até a adolescência e a idade adulta. Nesse aspecto sabe-se que, até o momento, as duas únicas medidas que se mostraram capazes de alterar de o curso natural da asma e de outras doenças alérgicas são o afastamento do(s) alérgeno(s) e a imunoterapia específica.

Algumas questões parecem especialmente importantes e intrigantes no tocante à asma: 1. Se a asma é passível de intervenção precoce, então como definir "precoce" na asma? e, 2. Se a identificação da asma (e seu tratamento) é possível, antes do surgimento dos sintomas então quais os elementos que funcionam como "marcadores" dessa "futura manifestação clínica da doença"?

Fisiopatogenia

2005-07-05T20:36:00.001-07:00

FISIOPATOGENIA

INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS NA ASMA

Ainda não se compreendem completamente quais os fatores que determinam o surgimento da asma e nem estão claramente estabelecidos os mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Contudo, a partir dos conhecimentos atuais, a inflamação das vias aéreas é tida como central na sua patogênese. Uma fração do que se sabe hoje se deve a estudos anatomopatológicos em pulmões de asmáticos que morreram devido a uma exacerbação grave. A partir dessas observações, foi possível descrever o aspecto macroscópico dos pulmões, o grau de envolvimento dos brônquios e de sua luz e as alterações microscópicas encontradas.

Entre os achados clássicos da asma fatal se encontram: presença, na luz brônquica, de exsudato composto por muco, células inflamatórias (eosinófilos e células broncoepiteliais), espessamento da membrana basal, da musculatura lisa e das glândulas brônquicas, eosinofilia tissular e vasodilatação capilar. A partir do estudo de biópsias brônquicas em crianças com asma em remissão, submetidas a um procedimento cirúrgico, foram feitas observações similares. Contudo, só na década de 80, com o advento da fibrobroncoscopia para obter amostras de tecido brônquico na asma, foi possível documentar que estas alterações estavam presentes mesmo em portadores de asma leve com diagnóstico recente.

A introdução da indução do escarro através da inalação de um aerossol de solução salina hipertônica para obter de modo direto secreções das vias aéreas na asma foi um dos progresso mais importantes na investigação da inflamação das vias aéreas. Este método tem uma série de vantagens sobre o uso da broncoscopia (incluindo segurança e praticidade). O método para obter escarro induzido é relativamente não-invasivo, podendo ser realizado de modo aleatório e repetitivo em indivíduos com asma de gravidade variável. O exame do escarro induzido pode ainda ser aplicado em asmáticos com doença grave, desde que seja utilizado um método de indução modificado para garantir a segurança. Portanto, não é surpreendente que a indução do escarro para o exame da inflamação das vias aéreas na asma tenha se transformado no método mais aplicável em pesquisa clínica nesta área.

Com o uso de métodos invasivos e não-invasivos foi possível documentar nos últimos 20 anos a importância da inflamação das vias aéreas na asma. Atualmente, acredita-se que a inflamação das vias aéreas, qualquer que seja o fator que a origine, é a causa primária da asma e um determinante maior de sua gravidade, das exacerbações e de alterações estruturais subseqüentes (remodelamento) que levam às anormalidades clínicas. Tem sido constantemente relatado um número de alterações estruturais em biópsia de asmáticos:

1. Infiltrado por células inflamatórias (eosinófilos, mastócitos, linfócitos, macrófagos e neutrófilos) na lâmina própria, epitélio e lúmen das vias aéreas.
2. Descolamento do epitélio.
3. Espessamento da camada reticular da membrana basal.
4. Hiperplasia das glândulas mucosas com aumento da secreção brônquica.
5. Aumento da permeabilidade capilar com formação de edema.
6. Hiperplasia/contração da musculatura lisa.

O modelo teórico atual propõe que a inflamação das vias aéreas na asma ocorre, primariamente, em resposta à inalação de um antígeno, em geral, um aeroalergênio. Isto se segue ao reconhecimento deste antígeno por células residentes das vias aéreas, no caso as células dentríticas ou macrófagos. Estas células, conhecidas como células apresentadoras de antígeno (APCs), desempenham um papel importante no processo inflamatório porque elas permitem o reconhecimento deste antígenos principalmente por linfócitos auxiliares (helper – Th2) e mastócitos. Como resultado, os linfócitos Th2 se diferenciam e passam a produzir diversas citoquinas, incluindo as interleucinas IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e o fator estimulador do crescimento de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-GSF). Isto culmina na diferenciação isotípica dos linfócitos B para produção de imunoglobulina E (IgE) e na manutenção dos linfócitos Th2 com sua capacidade aumentada para secretar citoquinas e para recrutar e manter a sobrevida de eosinófilos, mastócitos e basófilos nas vias aéreas.

FUNÇÃO DAS DIFERENTES CÉLULAS E CITOQUINAS NA INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS

Os linfócitos, particularmente os do tipo Th2, parecem ser críticos no desenvolvimento e manutenção do processo inflamatório crônico da asma. A infiltração das vias aéreas por linfócitos Th2 ativados é um achado consistente da asma, embora não exclusivo, qualquer que seja a sua gravidade. Existe quantidade considerável de evidências indicando que a infiltração contínua das vias aéreas por eosinófilos e mastócitos, nos pulmões de asmáticos, ocorre sob a regulação de produtos derivados dos linfócitos são de particular importância: a IL-4 e a IL-5.

A IL-4 aumenta a síntese de IgE pelos linfócitos B. A IgE, por sua vez, penetra na circulação e infiltra os tecidos das vias aéreas, sensibilizando os mastócitos. Os mastócitos, previamente sensibilizados pela IgE, em contato com um antígeno específico liberam uma série de mediadores. Estes mediadores podem ser de três tipos:

1. Pré-formados, incluindo a histamina e a endotelina, ambas broncoconstritoras.
2. Neoformados, os quais compreendem os produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico ou leucotrienos, também potentes broncoconstritores e substâncias com atividade pró-inflamatória.
3. Citoquinas sintetizadas de novo, envolvidas no recrutamento e ativação de outras
células efetoras como eosinófilos, neutrófilos, monócitos/macrófagos e linfócitos.

A lista de citoquinas produzidas é grande, incluindo a IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), fator transformador de crescimento beta (TGF-?), interferon gama (IFN-?) e proteína inflamatória macrofágica (MIP-2).

A IL-5 é a citoquina que sinaliza a medula óssea para a produção de eosinófilos os quais serão recrutados para o interior das vias aéreas. A IL-5 também é importante no recrutamento, diferenciação e ativação dos eosinófilos. A presença dos eosinófilos na asma não se restringe às vias aéreas superiores. Existem evidências de que os eosinófilos também infiltram as vias aéreas inferiores e o parênquima pulmonar. Dentro das vias aéreas, os eosinófilos liberam as chamadas proteínas eosinofílicas (proteína eosinofílica catiônica – ECP –), proteína eosinofílica principal – MBP – e peroxidase eosinofílica – EPO –) as quais têm atividade pró-inflamatória, estimulam a desgranulação dos mastócitos e basófilos, a secreção de muco e provocam o descolamento do epitélio brônquico. Os eosinófilos também produzem grande quantidade de citoquinas, incluindo a IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, TGF-?, TNF-?, GM-CSF, MIP-1? e RANTES. Dessa forma, os eosinófilos não só defendem o hospedeiro, mas também contribuem para a manutenção da injúria tecidual causada pelo agente invasor e desempenham um papel munorregulatório.

REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS.

Na asma crônica ocorrem alterações estruturais persistentes nas vias aéreas. Os mecanismos envolvidos na patogênese do remodelamento não estão completamente esclarecidos. Mas, sabe-se que ocorre espessamento das paredes brônquicas devido ao aumento da espessura da camada reticular da membrana basal, aumento do tecido da adventícia, aumento da camada muscular e edema. O espessamento da camada reticular da membrana basal deve-se predominantemente ao acúmulo de colágeno dos tipos III e V e de fibronectina. Acredita-se que estas alterações estruturais resultem em irreversibilidade da limitação ao fluxo aéreo e que estejam ligadas ao desenvolvimento da hiper-reatividade das vias aéreas.

O remodelamento das vias aéreas resulta em um componente de irreversibilidade da limitação ao fluxo de ar, que é visto principalmente em pacientes com doença grave ou de longa duração. Diversos estudos epidemiológicos têm mostrado a perda crescente de função pulmonar dos asmáticos com o tempo, determinada pelo declínio do VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo), que é consideravelmente menor do que o esperado para o sexo e idade do paciente. Essa perda da função pulmonar pode ser prevenida pela introdução precoce de tratamento antiinflamatório.

INFLAMAÇÃO, REMODELAMENTO E HIPER-REATIVIDADE.

A hiper-reatividade das vias aéreas está presente na maioria dos adultos com asma sintomática. A maioria dos asmáticos sintomáticos tem inflamação eosinofílica das vias aéreas. E já está bem estabelecido que a hiper-reatividade é maior nos asmáticos que tem asma mais grave e durante as crises. Ambas, hiper-reatividade e inflamação, são importantes na patogênese da asma, mas não estão necessariamente associadas. A hiper-reatividade pode persistir mesmo quando o tratamento já controlou a inflamação. E acredita-se que esta hiper-reatividade persistente se deva ao remodelamento das vias aéreas.

MEDIDA DA INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS.

Dentre os métodos não invasivos para medir a inflamação das vias aéreas destacam-se o exame do escarro espontâneo ou induzido, do sangue, urina e a determinação das concentrações expiradas de óxido nítrico. Dentre estes, único capaz de avaliar diretamente células e outros marcadores envolvidos na inflamação das vias aéreas é o exame de escarro.

Diversos aspectos clínicos atestam a necessidade de se medir a inflamação das vias aéreas para otimizar o manejo dos pacientes. Primeiro, os sintomas da asma, apesar de usualmente serem indicadores sensíveis da presença e da gravidade da doença, são inespecíficos. Segundo, a correlação entre sintomas, obstrução ao fluxo aéreo e responsividade das vias aéreas é variável e isto confunde a interpretação clínica baseada em medidas indiretas da inflamação. Terceiro, os pacientes, com freqüência, interpretam mal a gravidade e a presença da obstrução variável ao fluxo aéreo. Quarto, os clínicos também, com freqüência, enganam-se na interpretação da presença de obstrução e hiper-reatividade. Quinto, estudos recentes demonstram que é possível que pacientes com intensa eosinofilia das vias aéreas apresentem apenas anormalidades fisiológicas leves, enquanto que outros, com pouca ou nenhuma inflamação, sejam portadores de anormalidades fisiológicas importantes. Os espécies de biópsia brônquica e a análise do escarro induzido têm evidenciado que a inflamação das vias aéreas está presente mesmo nos casos de asma leve e assintomática.

A variabilidade de relação entre sintomas, limitação ao fluxo aéreo, hiper-reatividade e inflamação sugere a necessidade de medidas diretas da inflamação em complementação aos parâmetros clínicos e fisiológicos. A acurácia com a qual um médico é capaz de prever a presença, o tipo e a gravidade da inflamação das vias aéreas, com medidas indiretas, é provavelmente pobre e, conseqüentemente, podem levar a decisões terapêuticas incorretas. Esses fatos assinalam a importância doa processo inflamatório na patogênese da asma e indicam que a medida dos marcadores da inflamação das vias aéreas possa ser parte essencial da investigação da asma.
Os principais medidores da inflamação envolvidos na patogênese da asma são: proteína catiônica eosinofílica (ECP), proteína eosinofílica maior (MBP), neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN), peroxidase eosinofílica (EPO), prostaglandinas (PG) E2, D2 e F2, leucotrienos (LT) A4 e B4, histamina, triptase e mieloperoxidase (MPO). Esses mediadores têm como principais ações: citotoxicidade, dano ao epitélio brônquico, secreção de muco, hiper-responsividade brônquica, aumento da permeabilidade capilar, broncoconstrição, vasodilatação, recrutamento de granulócitos e produção de radicais superóxidos.

MECANISMOS DA ASMA

A asma era considerada até alguns anos atrás uma doença eminentemente alérgica, sendo esta concepção respaldada pela demonstração de eosinófilos nas secreções respiratórias, no sangue e nos espécimes de biópsia da mucosa respiratória. Os níveis elevados da IgE sérica e a positividade dos teste cutâneos, bem como a história familiar de atopia favoreciam este conceito. De outro modo, as alterações inflamatórias observadas, durante muitos anos, na necropsia de pacientes falecidos por asma eram atribuídas a eventos terminais da doença. Com o advento dos métodos endoscópicos, foi possível a exploração das vias aéreas de pacientes asmáticos em vida e observou–se que aqueles achados estavam presentes mesmo nos portadores de asma leve.

Atualmente, sabe-se que os asmáticos apresentam outros fatores, além da alergia, e que seus mecanismos são muito diversificados. As observações revelaram que os pacientes têm em comum uma reação inflamatória e hiper-responsividade das vias aéreas.

O fator etiopatogênico, comum a todos os pacientes asmáticos, passou da alergia para a inflamação, da mesma forma que a síndrome clínica passou a ser entendida como sendo determinada por uma broncoconstrição multifatorial, e não apenas broncoespasmo.

Este posicionamento, de que a asma é uma doença inflamatória crônica cujas manifestações clínicas dependem do grau de hiper-responsividade das vias aéreas, trouxe efetivas conseqüências terapêuticas, constituindo-se o centro das atenções atuais para o estudo e manejo da doença.

As alterações funcionais dos pacientes com asma são devidas ao processo inflamatório crônico e, em parte, responsáveis pelos sintomas. Da mesma forma, apresentam estreita relação com a hiper-responsividade das vias aéreas e a obstrução ao fluxo aéreo.

A hiper-responsividade das vias aéreas é uma característica importante da asma e representa uma resposta exagerada das vias aéreas a uma variedade de estímulos, sendo o responsável inicial pela síndrome clínica. Os mecanismos da hiper-responsividade das vias aéreas ainda não são totalmente conhecidos, porém estão associados a fatores hereditários, freqüentemente ligados a atopia e a fatores adquiridos. O substrato morfológico mais reprodutível em modelos experimentais é o próprio processo inflamatório, ocorrendo também mecanismos reflexos e alterações da musculatura lisa e da microcirculação da parede brônquica.

A hiper-responsividade das vias aéreas está presente em cerca de 15% da população geral, 50% dos portadores de rinite alérgica, 90% dos asmáticos e em 99 a 100% dos asmáticos sintomáticos. Entretanto, doenças que comprometem as vias aéreas sem um substrato atópico também podem apresentar hiper-responsividade das vias aéreas: bronquite crônica, bronquiectasias, fibrose cística, sarcoidose e enfisema pulmonar. As infecções respiratórias, particularmente por agentes filtráveis, também modificam, ainda que transitoriamente, o grau de hiper-responsividade das vias aéreas. Hipóteses patogênicas incluem: descamação do epitélio das vias aéreas, aumento da permeabilidade capilar no nível da microcirculação, redução da reatividade do sistema nervoso simpático, aumento da liberação de mediadores, aumento da IgE específica para microrganismos e reflexo nasobrônquico.

A relação entre hiper-responsividade das vias aéreas e inflamação é sugerida por algumas constatações: os marcadores inflamatórios das vias aéreas correlacionam-se com a hiper-responsividade das vias aéreas; a modificação dos marcadores inflamatórios das vias aéreas pelo tratamento reduz os sintomas e diminui a hiper-responsividade das vias aéreas. Na observação dos pacientes com asma identifica-se que o grau de hiper-responsividade das vias aéreas associa-se à gravidade dos sintomas, necessidade terapêutica e maior variabilidade da obstrução.

Epidemiologia

2005-07-05T20:36:00.000-07:00

A despeito de ser uma doença crônica tratável, a asma tem aumentado em prevalência e gerado um crescente número de internações. Sua prevalência é de 3 a 7% da população geral, havendo variação deste índice de região para região e de país para país. Vários estudos sobre prevalência demonstram preponderância na infância (aproximadamente 8 a 10% da população) com um declínio nos adultos jovens (aproximadamente 5 a 6% da população), ocorrendo uma segunda elevação na população maior de 60 anos de idade, alcançando a faixa de 7 a 9% da população.

A prevalência da asma, nos Estados Unidos da América (EUA), é 50% maior nas crianças de raça negra do que em brancos, enquanto a mortalidade é duas a dez vezes maior nos negros do que nos brancos. Atualmente nos EUA a asma é responsável por 500.000 internações por ano, sendo uma das doenças crônicas mais comuns em todas as idades, e a mais freqüente doença crônica da infância. A análise dos dados do Center of Disease Control and Prevention (CDC) dos EUA de 1980 a 1993 indica que a taxa anual por asma entre 0 e 24 anos aumentou 118% e a taxa de hospitalização 28%.

A taxa de mortalidade por asma tem aumentado significativamente em várias partes do mundo, com incidência maior em indivíduos com idade superior a 55 anos. Na Austrália, 45% das mortes por asma em 1986, ocorreram em pacientes com idade maior que 60 anos. Nos EUA, ocorreram 4.360 mortes por asma em 1987. Número este superior em 31% ao declarado em 1980. Informações de 1996 do CDC relatam mais de 5.000 mortes anualmente nos EUA. Atualmente, a mortalidade nos EUA para a população entre cinco e 34 anos de idade é de 0,4 por 100.000 habitantes. No Reino Unido, a média anual de morte é de 2.000. No Brasil, na cidade de São Paulo, para a faixa etária de 20 a 24 anos e de 25 a 29 anos, os coeficientes médios foram de 0,55 por 100.000 habitantes em 1985 e 0,63 em 1993.

No Brasil, em 1996, ocorreram aproximadamente 350.000 internações por asma, estando esta doença entre as três principais causas de internações de crianças e adultos jovens. Também em 1996, o Sistema Único de Saúde gastou 76 milhões de reais com internações por asma, equivalendo a 2,8% do total gasto no ano. No Brasil, estima-se que ocorram 2000 mortes/ano por asma.

No Rio Grande do Sul, a mortalidade geral por asma é de 0,040 a 0,689/100.000 por ano. No serviço de emergência do Hospital de Clínica de Porto Alegre, a asma aguda aparece em terceiro lugar entre os diagnósticos mais comuns, chegando nos meses de inverno a atingir 9% dos atendimentos realizados e a ter o segundo lugar na freqüência de ocupação dos leitos da sala de observação.

O risco de desenvolver asma na infância está relacionado à presença da doença nos pais. Se um dos pais sofre de asma o risco da criança desenvolver asma é de 25%. Se ambos os pais são asmáticos esta taxa pode alcançar 50%. Em aproximadamente 50% dos casos, os sintomas se iniciam antes da idade de dez anos. Nos jovens há predomínio do sexo masculino, variando entre 3:2 a 2:1. O índice passa a 1:1 entre os 12 e 14 anos, ocorrendo predomínio do sexo feminino na idade adulta. Por outro lado, 25% dos casos iniciam-se após a idade dos 40 anos, quando predomina o sexo feminino.